Федеральные научно-технические программы

В рамках Федеральной научно-технической программы нейтронных и синхротронных исследований НИЦ «Курчатовский институт» — ПИЯФ является организацией, реализующей проект «Разработка отечественного инновационного тераностического препарата на основе изотопов тербия для проведения радиоиммунной терапии злокачественных новообразований различного гистологического типа» (Соглашение № 075-15-2021-1360).

Сведения о ходе выполнения исследований по соглашению № 075-15-2021-1360

Организации-соисполнители: НИЦ «Курчатовский институт», СПбПУ Петра Великого, МГУ им. М.В.Ломоносова. Комплексный проект включает работы, направленные на создание технологий для производства радиоизотопов для ядерной медицины на отечественной производственной базе, разработку оригинальных биомолекулярных таргетных молекул для адресной доставки радионуклидов в опухоль, создание на их основе радиофармацевтического препарата, проведение доклинических исследований, а также интенсивную подготовку молодых кадров для ядерной медицины.

Важной составной частью проекта является разработка и реализация образовательных программ по подготовке специалистов в области разработки, проектирования и строительства источников синхротронного и нейтронного излучения, а также научных кадров для проведения синхротронных и нейтронных исследований (разработок) в целях получения результатов мирового уровня, в том числе: разработка и реализация образовательных программ высшего образования и дополнительных профессиональных программ, направленных на создание прорывных технологических решений с применением синхротронных и нейтронных источников. Образовательные программы реализовывались организациями-соисполнителями: ФГАОУ «Санкт-Петербургский Политехнический Университет Петра Великого» и ФГОУВО «Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова».

Одной из ключевых задач проекта является создание в Российской Федерации научного коллектива мирового уровня, способного решать научные и научно-практические задачи в области биомедицины, биотехнологии и радиохимии.

Коллективом проекта, состоящим из специалистов в области радиохимии, ядерной физики, экспериментальной медицины, молекулярной биологии и биотехнологии, биомоделирования и фармакологии, а так же специалистов, помогающих в осуществлении проекта (технический персонал, инженеры, вспомогательный персонал), накоплен большой опыт разработки радиофармацевтических препаратов различных групп, создания, описания и внедрения в клиническую практику различных моделей (тест-систем) in vivo и in vitro патологических процессов, в том числе, онкологических заболеваний.

Коллектив проекта обладает большим опытом в организации, планировании и проведении доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов различных фармакологических групп. Апробированы и внедрены в работу структурных подразделений организаций-участников проекта международные принципы разработки лекарственных препаратов, биомоделирования и оценки моделей онкологических заболеваний человека и животных, созданы оригинальные методики онкологического, патоморфологического, биохимического и иммунологического обследования лабораторных животных, позволяющие с большой точностью экстраполировать полученные результаты исследований в практическую медицину.

Основные результаты

2022 год

Разработка технологии получения изотопов тербия

Оптимизированы условия наработки и выделения радиоизотопов 152Tb и 161Tb.

Разработана оригинальная методика экстракционно-хроматографического выделения этих изотопов на коммерчески доступных сорбентах.

Реализована новая схема получения 152Tb облучением тандемной мишени 151Eu на изохронном циклотроне У-150, позволяющая повысить эффективность использования пучка α-частиц,

На моделях животных была показана противоопухолевая активность препарата на основе моноклонального антитела против рецептора 1 типа сосудистого эндотелиального фактора — антиVEGFR1 и радиоактивного изотопа ¹⁶¹Tb, создан значительный задел для производства и испытаний таргетирующих биоконьюгатов.

Разработка технологии получения изотопа ¹²⁴I

На изохронном циклотроне МГЦ-20, расположенном в НИЛ “Ядерная физика” СПбПУ. После отработки технологии были получены опытные партии йода-124, которые применялись для функциональной диагностики таргетных белковых препаратов, разрабатываемых в рамках проекта.

Запущено опытное производство изотопа ¹²⁴I.

Препараты, полученные путем галогенирования антител йодом-124 продемонстрировали противоопухолевую эффективность при внутривенном введении мышам с перевитым опухолевым узлом.

Подготовка кадров и развитие кадрового потенциала

В Политехническом университете в Высшей школе биомедицинских систем и технологий модернизация осуществляется для образовательной программы магистерской подготовки 16.04.01_13 «Медицинская физика», целью которой является подготовка кадров высокой квалификации в области прикладных аспектов, теоретических основ и экспериментальных методов медицинской физики, радиохимии, биофизики и биоинженерии для работы в ведущих мировых научно-практических медицинских центрах, фармацевтических компаниях и предприятиях в области современных диагностических и терапевтических технологий и средств ядерной медицины.

С 2022 года в учебный план образовательной программы 16.04.01_13 «Медицинская физика» введен специализированный модуль «Технологии создания радиофармпрепаратов». Реализация этого модуля позволит готовить на современном уровне специалистов-радиохимиков и специалистов- радиофармацевтов, владеющих основами ядерной химии.

Решением Высшей школы биомедицинских систем и технологий с декабря 2021 года проводится апробация курса «Дизайн радиофармацевтических лекарственных препаратов» путем включения отдельных глав в существующую рабочую программу дисциплины «Применение радионулидов и радиофармацевтических препаратов в диагностике и терапии».

В Московском государственном университете разработаны и внедрены программы по повышению квалификации персонала: «Методы ядерной медицины» и «Основы радиофармацевтической химии». Целями этих программ являются: совершенствование и приобретение дополнительных теоретических знаний и умений в области физики взаимодействия ионизирующих излучений с веществом, медицинской физики, радиобиологии и ядерной медицине

2023 год

Разработка таргетных белковых молекул.

По итогам 2022 года создан набор оригинальных нацеливающих молекул — моноклональных антител к мишеням. Проведена селекция наиболее эффективных нацеливающих молекул. Отобраны 14 клонов, продуцирующие молекулы моноклональных антител, специфично связывающие CTLA4, Stabilin1, VEGFR-1.

С целью разработки оригинальной таргетной иммунобиологической молекулы, имеющей два вектора нацеливания (биспецифической), — против двух типов рецепторов элементов опухоль-ассоциированной стромы сконструированы 17 вариантов экспрессионных систем для получения антиген-связывающих фрагментов.

Получены таргетные молекулы, обладающие высоким сродством к антигену и связывающиеся с клетками in vitro. Наработанные таргетные антитела могут быть использованы в качестве носителей для радионуклидов.

Впервые апробирована методика тестирования рекомбинантных антиген-связывающих фрагментов с помощью методов компьютерного моделирования – молекулярной динамики. Её применение позволяет произвести быструю и эффективную оценку конформационной стабильности разрабатываемых антиген-связывающих фрагментов в растворе и при взаимодействии с антигеном.

Полученные результаты также открывают возможности по доработке белковых молекул с целью оптимизации аминокислотных последовательностей и тонкой настройки требуемых свойств таргетных носителей, таких, как специфичность узнавания, селективность, стабильность в хранении, термостабильность и др.

Для наиболее перспективных (по итогам изучения in vitro) соединений проведены исследования их общетоксического действия, генотоксичности, фармакокинетики и специфической фармакологической активности (функциональной пригодности) на моделях клеточных культур и с использованием лабораторных животных.

Налажена и успешно апробирована методика прижизненного наблюдения накопления таргетных носителей в организме модельных животных с перевитой опухолью с использованием флуоресцентной метки. Показано избирательное накопление таргетных носителей в организме модельных животных с перевитой опухолью.

Полученные результаты показали удовлетворительный профиль безопасности всех протестированных разрабатываемых молекул носителя радиофармацевтического лекарственного препарата, способность их селективно связываться с целевыми мишенями и накапливаться в тканях опухоли и/или перитуморальной области и ингибировать их рост и развитие.

Разработка методов радиоактивного мечения.

Разработана технология галогенирования антител, обеспечивающая высокую радиохимическую чистоту галогенированных антител (> 98%) и сохранение аффинности полученного препарата к исходному антигену.

Разработана и апробирована технология получения изотопа тербий-160 на реакторе ИР-8. Данный изотоп может применяться для расширенного исследования биораспределения и кинетических особенностей как разрабатываемого радиофармацевтического лекарственного препарата, так и в других биофармацевтических разработках.

Отработаны процедуры конъюгирования белковых молекул носителей с бифункциональными агентами хелатора DOTA и хелатирования изотопов тербия-161. Полученные прототипы радиофармацевтических препаратов проверены на радиохимическую чистоту и стабильность к трансхелатированию в буферных растворах и физиологических жидкостях.

Совместно с РНЦРХТ им. Гранова разработан проект документации готовой лекарственной формы РФЛП «Тербимаб-ХХХ-161» с терапевтическим изотопом тербия-161: разработан состав ФЛП; разработан проект Регламента изготовления ГЛФ РФЛП «Тербимаб-ХХХ-161»; определены параметры качества для выходного контроля качества РФЛП, нормативные значения параметров качества, выбраны методы их определения. Составлен проект Спецификации ГЛФ РФЛП «Тербимаб-ХХХ-161»; разработан проект Методов контроля качества РФЛП; создан автоматический модуль синтеза кассетного типа для проведения последних стадий получения готовой лекарственной формы Тербимаб-ХХХ-161 в автоматическом режиме в горячей камере с дистанционным управлением.

В дальнейшем эти разработки могут быть адаптированы для использования различных модификаций нацеливающих антител к белкам опухоль-ассоциированной стромы, а также других таргетных молекул.

Подготовка кадров и развитие кадрового потенциала

В 2023 году в СПбПУ была открыта и реализована программа повышения квалификации «Технологии создания современных радиофармпрепаратов» по теме: «Разработка отечественного инновационного тераностического препарата на основе изотопов тербия для проведения радиоиммунной терапии злокачественных новообразований различного гистологического типа».

Всего было обучено 33 специалиста. Обучающимся была проведена аттестация и выданы удостоверения.

Слушатели, освоившие программу, смогут участвовать в производственном процессе уже известных препаратов, участвовать в синтезе новых соединений, организовать контроль качества радиофармацевтических препаратов и создать правильную техническую документацию, что является важным элементом фармацевтической системы качества.

В Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» были проведены и актуализированы курсы дополнительного образования повышения квалификации по физическим и радиохимическим основам ядерной медицины. В рамках данных курсов были освещены вопросы теоретических и экспериментальных методов, используемых при получении и наработке радионуклидов, разработке, синтезе и контроле качества радиофармацевтических препаратов, рассмотрены моменты радиационной безопасности и надлежащей производственной практики при получении и использовании радиофармпрепаратов, а кроме того — современное состояние ядерной медицины в РФ с точки зрения клинических применений новых радиофармпрепаратов.

За 2022 — 2023 годы обучен 41 специалист.

В 2022 году в ходе реализации второго этапа проекта в учебный план была внесена дополнительная профессиональная программа повышения квалификации «Методы ядерной медицины».

В результате обучения были сформированы следующие компетенции:

• Умение контролировать качество физических и технических аспектов проведения радионуклидной диагностики, радионуклидной терапии и контактной лучевой терапии;

• готовность к практической работе с облученными мишенями и изотопными генераторами;

• владение навыками выделения радионуклидов и методами их анализа;

• способность и готовность проводить синтез РФП;

• владение методами контроля качества РФП.

В 2023 году по программе «Методы ядерной медицины» было обучено 26 специалистов. Все обучившиеся прошли аттестацию по программе и получили соответствующие удостоверения.